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Concise Report
Synthesis of Piperazic Acid-Containing Cyclodepsipeptide Core of Verucopeptin
Yuanjun Sun, Wenhao Tang, Mei Wang, Huxin Ni, and Ya-Qiu Long*
Chemically, N1 nitrogen of piperazic acid is more nucleophilic than N2 nitrogen, but amide bonds predominantly formed at N2 nitrogen are prevalent in piperazic acid-containing natural products, with only one exception of sanglifehrin. Thus two orthogonal protecting groups of nitrogen are often employed to realize selective coupling of N2 nitrogen, resulting in increased synthetic steps and low synthetic efficiency. However, we developed selective deprotection of N2-Cbz from the N1,N2-diCbz-piperazic acid-containing peptide to form the N2 amide exclusively, avoiding the tedious orthogonal protection strategy which is commonly applied when the easily-accessible N1,N2-diCbz-piperazic acid is used as the synthetic module. We employ this selective-deprotection strategy to achieve an efficient synthesis of piperazic acid-containing cyclodepsipeptide core of verucopeptin with an overall yield of 21% from commercially/readily available building blocks. The key steps include late stage coupling of piperazic acid with 3-hydroxyleucine derivatives, and HATU-mediated macrolactamization of 19-membered macrocycle at N9 and C10. The selective deprotection of N2-Cbz from the N1,N2-diCbz-piperazic acid at late-stage would greatly facilitate the total syntheses of piperazic acid-containing cyclodepsipeptides of biological interest.
Natural Products | Piperazic Acid | Verucopeptin | Total Synthesis | Regioselectivity
抗生素类抗肿瘤天然产物Verucopeptin的全合成和药化研究：含非天然氨基酸Piperazic Acid环酯肽核心的高效合成
微生物代谢产物是发现新类型抗生素和抗肿瘤药物的主要来源之一，为克服细菌的抗药性和肿瘤细胞的耐药性提供了有价值的新结构和新机制。分离于放线菌属的大环酯肽天然产物Verucopeptin既有效杀灭格兰氏阳性菌，又具有广谱强效的抗肿瘤活性，并能逆转肿瘤的多药耐药性（MDR）；其作用机制是结合囊泡ATP酶，引发mTOR信号通路失活，进而下调HIF-1的表达。Verucopeptin由一个19元环酯肽（cyclodepsipeptide）核心和多聚酮（polyketide）边链构成，含有结构保守的四氢吡喃半缩酮和两个非天然氨基酸（β-羟基亮氨酸和六氢哒嗪衍生物）。其结构复杂性导致化学合成难度大，它的自然来源分离产率也很低（0.0008% ~ 0.009%），极大地限制了verucopeptin的稳定获得及其构效关系和成药性研究。苏州大学苏州医学院龙亚秋课题组从建立verucopeptin的高效全合成出发，开展基于天然产物的源头创新药物发现研究，近日实现了对Verucopeptin环酯肽核心和四氢吡喃半缩酮取代手性碳氢边链的高效合成（Chem. Comm. 2022,58, 13447; Chin. J. Chem. 2023,41, 2077），为探索verucopeptin 环酯肽家族丰富的化学结构空间和生物活性空间提供了物质基础和方法学支持。
Verucopeptin环酯肽中含有的Piperazic Acid（Piz）是一种具有独特的六氢哒嗪边链的非蛋白质氨基酸，在30多个天然产物家族(140多种化合物)中被发现。独特的Piz化学结构（构像约束和肼片段）可能是含Piz天然产物产生重要生物活性的结构基础，因此吸引了化学家和药物学家的广泛专注。从化学反应性的角度，Piz中1位N原子（N1）比2位N原子（N2）的亲核性更强，但在除sanglifehrin以外的大多数含有Piz的天然产物中，通常是N2在多肽骨架中形成酰胺键，而非亲核性更强的N1。实现这种区域选择性对具有底物识别能力的生物酶来说是可能是轻而易举的，但从有机合成的角度，化学家往往需要两种不同的N原子保护基来完成这一选择性合成。繁琐的N原子保护和脱保护操作使得含Piz多肽的合成路线冗长，导致其高效合成仍富有挑战性。
图1 含有Piz的多肽的合成策略
在此，龙亚秋、孙元军等人创新性开发了含Piz多肽高效合成的新策略和新方法，解决了含Piz环酯肽天然产物全合成的一个瓶颈问题。目前，双Cbz保护的Piz（N1,N2-diCbz-Piz）是构建含Piz天然产物和其类似物的重要化学砌块，并且其不对称合成已经实现规模化制备。但是，从N1,N2-diCbz-Piz出发的现有合成策略需要繁琐的保护基正交替换，然后再构建二肽（图1A）。龙亚秋团队采取了先构建二肽然后选择性脱去N2-Cbz的策略，直接先将N1,N2-diCbz Piz与其他氨基酸偶联构建含双Cbz保护的Piz多肽，然后探索开发了在二肽中Piz的N2-Cbz保护基选择性脱去的反应条件，即采用THF作溶剂通过Pd催化的氢解反应能够选择性去除复杂多肽中N2-Cbz保护基，显著提高了含有Piz多肽的合成和结构衍生效率。他们将这种合成策略应用到抗生素类抗肿瘤天然产物verucopeptin环酯肽核心的构建中。与已报道合成策略相比，使用他们开发的后期选择性N2-Cbz脱保护的策略合成verucopeptin环酯肽的合成总步骤由原来报道的18步缩短至13步，合成总收率为21%。该项选择性脱保护合成策略也将极大促进其他含Piz环酯肽天然产物的合成及其生物学研究。
图2 天然产物verucopeptinde环酯肽核心的合成策略
上述研究结果作为Concise Report发表于Chin. J. Chem. 2023, 41, 2077—2081. DOI: 10.1002/cjoc.202300106)。该项工作得到了国家自然科学基金委、国家科技重大专项和苏州大学的资助。
认识本文的作者们
Left to Right: Yuanjun Sun, Wenhao Tang, Mei Wang, Huxin Ni, Ya-Qiu Long
龙亚秋教授简介
苏州大学苏州医学院药学院
龙亚秋：现为苏州大学特聘教授，致力于用药物化学和化学生物学手段研究和发现新结构和新作用机制的靶向性抗病毒、抗肿瘤及代谢性疾病治疗药物，聚焦靶向非酶结合位点、多靶点干预以及精准诊疗的药物设计和药物发现新策略，建立了有自己特色的先导化合物发现和成药性结构优化研究体系。在J. Med. Chem., J. Am. Chem. Soc., Chem. Comm., Org. Lett. 等国际核心学术期刊上发表SCI论文百余篇。先后主持了重大新药创制国家科技重大专项课题、NSFC国家杰出青年科学基金项目、NSFC-NIH生物医学合作研究项目、NSFC面上项目、中国科学院战略性先导科技专项课题等国家级项目。目前担任中国化学会女化学工作者委员会委员，中国药学会第二十五届理事会青年工作委员会委员，江苏省药学会药物化学专业委员会副主委。
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